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GTA182

一款在研的口服、可透过血脑屏障的MTA协同型PRMT5抑制剂，用于治疗MTAP缺失癌症。

要点

生物标志物定义的人群
约10–15%的实体瘤存在MTAP缺失。GTA182正在开发单药及联合治疗方案。
分子特性
对MTAP缺失细胞的选择性是MTAP野生型细胞的83倍。口服、每日一次、可透过血脑屏障，体外研究显示药物相互作用风险低。
临床概念验证
在经多线治疗的MTAP缺失非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为57.1%，疾病控制率为85.7%（1期研究，14例患者，数据截止日期为2025年10月9日）。在全部接受治疗的患者中，26.8%发生≥3级治疗相关不良事件。
中枢神经系统活性
在患者中观察到颅内缓解。3例基线伴脑转移的患者中，2例颅内肿瘤明显缩小，支持在中枢神经系统转移瘤和胶质母细胞瘤中开展研究。
联合治疗
设计上可在不降低剂量的情况下联合用药，包括与RAS抑制剂、EGFR酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法联用。湃隆生物的第三代PRMT5、KIF18A和MAPK通路项目均为全资拥有。

截至2026年11月，已有超过140名受试者接受GTA182治疗。相关数据可在签署保密协议（CDA）后提供。请联系inquiries@apeiron-bio.us。

临床结果为初步数据，来自一项正在进行的1期研究，各组样本量较小。首次人体数据。GTA182为在研药物，其安全性和有效性尚未确立，尚未获得任何监管机构批准。

MTAP缺失与PRMT5

蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是调控细胞生长和组织稳态的必需酶。由于正常细胞同样依赖PRMT5，第一代PRMT5抑制剂缺乏肿瘤选择性，治疗指数较窄。

在约10–15%的实体瘤中，MTAP与抑癌基因CDKN2A发生共缺失，涉及多种肿瘤类型。MTAP缺失的细胞会蓄积代谢物MTA，后者可部分抑制PRMT5，由此形成对MTA协同型PRMT5抑制剂的合成致死易感性。

GTA182是第二代MTA协同型PRMT5抑制剂。它在MTA浓度较高的环境中（如MTAP缺失的癌细胞）抑制PRMT5，而在MTAP正常、MTA水平较低的细胞中不具活性。

两个细胞的示意图。在MTAP野生型细胞中，PRMT5与其辅因子SAM结合。在MTAP缺失的癌细胞中，MTA蓄积并取代SAM与PRMT5结合，GTA182抑制PRMT5。
在MTAP正常的细胞中（左），MTA水平低，GTA182不具活性。在MTAP缺失的癌细胞中（右），MTA蓄积，GTA182抑制PRMT5的酶活性。
2025年美国MTAP缺失癌症新发病例估计数
肿瘤类型估计病例数
肺癌（NSCLC）30,400
膀胱癌22,000
黑色素瘤20,500
胰腺癌（PDAC）14,600
乳腺癌10,500
头颈癌8,300
食管胃癌6,600
胶质母细胞瘤5,200
前列腺癌3,800
结直肠癌1,400

数据来源：TCGA、SEER。

首次人体数据

由牵头主要研究者、上海市胸科医院陆舜教授于2025年12月在ESMO亚洲年会上报告（LBA14）。截至2025年10月9日数据截止日期，41例经多线治疗的患者接受了20–450 mg每日一次给药，尚未达到最大耐受剂量。

GTA182在有效剂量（100–450 mg）下的初步疗效，数据截止日期为2025年10月9日
人群指标结果（95% CI） 患者百分比
全部MTAP缺失肿瘤（n=30） 客观缓解率 30.0% (14.7–49.4%)
疾病控制率 83.3% (65.3–94.4%)
MTAP缺失非小细胞肺癌（n=14） 客观缓解率 57.1% (28.9–82.3%)
疾病控制率 85.7% (57.2–98.2%)

安全性

最常见的治疗相关不良事件为贫血（51.2%）、食欲下降（43.9%）和乏力（39.0%）。26.8%的患者发生≥3级治疗相关不良事件。

药理学

在最高450 mg的剂量范围内，暴露量随剂量成比例增加，患者间变异小。在100–450 mg剂量下，反映PRMT5活性的标志物血浆SDMA平均下降71.8%（95% CI 69.7–73.8%）。

脑转移

3例基线伴脑转移的患者中，2例颅内肿瘤明显缩小。该观察结果基于少数患者。

初步数据来自一项正在进行的开放标签1期研究，各组样本量小，置信区间较宽。GTA182为在研药物，其安全性和有效性尚未确立，尚未获得任何监管机构批准。 阅读新闻稿

临床前数据

在细胞增殖实验中，GTA182对MTAP缺失的HCT116细胞的IC50低于20 nM。在小鼠模型中，GTA182抑制了MTAP缺失肿瘤的生长，包括植入脑内的肿瘤。

查看2025年AACR壁报

MTAP缺失肺癌模型中的抗肿瘤活性

LU99 MTAP缺失非小细胞肺癌异种移植瘤模型56天内肿瘤体积的折线图。溶媒组肿瘤在第25天长至约2600立方毫米。GTA182 1 mg/kg组肿瘤达到约1000立方毫米，而3、10、30和60 mg/kg每日一次组肿瘤维持在基线附近。在30和60 mg/kg组，第28天末次给药后约两周内肿瘤仍保持较小体积。
LU99 MTAP缺失非小细胞肺癌异种移植瘤模型：GTA182 1至60 mg/kg，每日一次。
  • 达到至少90%肿瘤生长抑制率的最低有效剂量（MED90）为3 mg/kg每日一次。
  • 末次给药后疗效可持续长达14天。
  • 在最高60 mg/kg每日一次的剂量下未见体重下降。
  • 在MTAP过表达的LU99模型中仅观察到极小的作用（数据未展示）。

脑渗透性及在胶质母细胞瘤模型中的活性

U87-Luc胶质母细胞瘤原位模型56天内肿瘤生物发光信号的折线图，每组8只小鼠。溶媒组信号在第14天后急剧上升，而GTA182 30 mg/kg每日一次组和15 mg/kg每日两次组的信号至第56天始终维持在基线附近。
U87-Luc胶质母细胞瘤原位异种移植模型中的GTA182，每组8只小鼠。
  • GTA182在30 mg/kg每日一次和15 mg/kg每日两次的剂量下均抑制了脑内肿瘤生长。未测试更低剂量。
  • 两个剂量下均未见明显体重下降。
  • 在犬中，游离药物的脑脊液与血浆浓度比（Kp,uu，AUC0–24）为1.24。
  • 这些数据支持在中枢神经系统恶性肿瘤中研究GTA182。

药物相互作用特征

P-gp
GTA182不是P-gp底物（在MDCKII-MDR1细胞中外排比约为2.2），在最高6 µM浓度下未抑制P-gp。
CYP3A
可逆性抑制作用弱（以咪达唑仑为底物时IC50高于30 µM，以睾酮为底物时为21 µM）。时间依赖性抑制作用弱，且无诱导作用。
与daraxonrasib联用
Daraxonrasib（RASONQUE）是CYP3A和P-gp的底物，也是P-gp抑制剂。根据上述体外数据，预计与GTA182联用时无需降低daraxonrasib每日300 mg的获批剂量，也无需错开给药时间。在一项小鼠药物相互作用研究中，两药同时给予时GTA182的暴露量未发生变化。

以上为体外和动物实验数据，未必能预测在患者中的结果。目前尚无GTA182临床药物相互作用研究的报告。GTA182为在研药物，其安全性和有效性尚未确立，尚未获得任何监管机构批准。

临床试验

一项开放标签、多中心的1/2期研究，包含剂量递增和剂量扩展阶段，入组晚期MTAP缺失实体瘤成人患者。主要目的是评估安全性和耐受性，并确定最佳剂量。研究评估GTA182单药治疗、联合伏美替尼治疗EGFR-TKI难治性非小细胞肺癌，以及联合化疗用于胰腺癌二线治疗。

登记号
CTR20243795（中国）
监管进展
2024年10月IND获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准；美国IND已获FDA批准（2025年12月提交）
首例患者入组
2024年11月

如对本研究有疑问，请联系inquiries@apeiron-bio.us。湃隆生物无法提供个体化医疗建议。